La ricerca internazionale della proteina di lungavita

Cinquemila. Tanti sono i DNA tipizzati dai ricercatori dell’IRCCS MultiMedica per arrivare ad un’importante scoperta: quello dei centenari contiene una variante della proteina BPFIB4 che restituisce elasticità ai vasi sanguini, rallentando e invertendo il naturale processo di invecchiamento delle cellule endoteliali, un tipo di cellule che fanno parte del sistema circolatorio.

Lo studio multicentrico ha visto coinvolti altri due istituti di ricerca: oltre all’IRCCS MultiMedica con Annibale Puca, professore dell’Univesità di Salerno, anche l’IRCCS NeuroMed di Pozzilli (IS) e l’Istituto di Tecnologie Biomediche del CNR di Segrate.

Cos’hanno i centenari che gli altri non hanno?

Il professor Puca è da anni impegnato nella ricerca sugli ultracentenari e ha realizzato la più importante banca dati d’Europa, analizzando il genoma di migliaia di persone che hanno raggiunto e superato la fatidica età dei 100 anni alla ricerca di caratteristiche comuni.La sua passione nasce dalla convinzione che proprio nel DNA di questi individui siano nascosti numerosi segreti che contribuiscono a farli arrivare a un’età particolarmente avanzata e, soprattutto, in “buona salute”.

I risultati dello studio, condotto in collaborazione anche con diverse realtà internazionali, sono eccezionali.La portata di questa scoperta è tale che nemmeno i ricercatori riescono a definirne tutte le possibili applicazioni in campo medico.Lo sviluppo futuro sarà contraddistinto da piccoli passi, anche in funzione degli investimenti economici necessari. La situazione dell’economia mondiale, malgrado questo team sia supportato da Università e Centri di Ricerca privati, rende sempre difficoltoso reperire finanziamenti importanti, indispensabili per progetti di questo calibro.A confermarne il valore scientifico è la prestigiosa rivista “CirculationResearch”, che ha pubblicato lo studio negli scorsi mesi.

Uno sguardo al DNA dei centenari italiani, tedeschi e americani

Facciamo un passo indietro per capire come sono giunti a questa scoperta.
“Abbiamo confrontato – spiega Annibale Puca – il DNA di tre gruppi di persone particolarmente longeve (DNA provenienti dal Cilento, dalla Germania e dagli Stati Uniti, per un totale di circa 3.000 individui) con un gruppo di controllo composto da 2.000 persone giovani, provenienti anch’esse dagli stessi stati dei soggetti longevi. Abbiamo visto che nei primi prevaleva una particolare variante della proteina BPIFB4, da noi denominata LAV (longevity associated variant; variante associata alla longevità).”

Tecnicamente, quando una specifica variante genetica è presente in percentuale maggiore dell’1% della popolazione è denominata “Polimorfismo”.

Il gene che codifica la famiglia della proteina BPIFB4, fino ad oggi, era solo parzialmente conosciuto ed era associato a proteine coinvolte nelle difese immunitarie, in particolare nell’azione contro i batteri a livello di naso, bocca e polmoni.Di questo polimorfismo si sapeva invece molto poco.Il passo successivo è stato quello di valutare come questo specifico gene interagisse all’interno dell’organismo.

Per comprendere meglio cosa è stato fatto, chiediamo aiuto a Carmine Vecchione, Professore dell’Università di Salerno presso l’IRCCS Neuromed di Pozzilli (IS): “Usando modelli sperimentali in vitro, in ex vivo e in vivo – ci spiega – abbiamo visto come l’inserimento del gene LAV-BPIFB4 attivava una serie di funzioni, in particolare l’enzima eNOS, responsabile della produzione dell’ossido nitrico, la più importante molecola protettiva della funzione vascolare.”

I tre modelli sperimentali differiscono tra loro per come è inserito e analizzato il DNA modificato: in vitro si è introdotto del DNA circolare direttamente nella cellula, attraverso un materiale denominato “plasmide” e si è esaminato come la proteina venisse espressa dal codice genetico.Nel modello ex-vivo si è utilizzato un vaso sanguigno non trattato, per poi lavorarlo inserendo la proteina modificata, studiandone effetti ed eventuali reazioni collaterali.Infine con il modello “in vivo” si utilizzano animali vivi nei quali è iniettato, attraverso un virus svuotato del suo contenuto e degli agenti patogeni che lo caratterizzano, il DNA modificato per analizzarne gli effetti una volta integrato nel genoma dell’animale.In studi di questo tipo è fondamentale procedere con tutti i modelli sperimentali a disposizione perché restituiscono informazioni diverse del DNA analizzato, ma allo stesso tempo forniscono conferme degli elementi comuni individuati.

In tutti e tre i casi il risultato è stato convalidato: nei soggetti più anziani, la presenza in quantità minore della proteina e conseguentemente dell’enzima eNOS ha come risultato ridotte funzioni endoteliali. Questa situazione è stata completamente ribaltata in seguito all’inserimento della proteina mutata, con una ripresa dell’attività a volte superiore anche a quella dei soggetti più giovani.

“Bisogna ricordare, al riguardo – ci spiega il professor Vecchione – che un’alterazione della funzione vascolare, tipica dell’età avanzata, è correlata a diverse patologie, soprattutto quelle cardiovascolari come infarto, ictus e ipertensione, ma anche metaboliche e neurologiche.”

Una terapia futura?

La relazione tra l’enzima eNOS e la funzione endoteliale è talmente stretta che questa scoperta implica la possibilità, in linea teorica, di poter intervenire nella stragrande maggioranza delle patologie cardiovascolari, restituendo vitalità a tessuti danneggiati dallo scorrere del tempo o da eventi acuti. Cercando ulteriori conferme, i ricercatori hanno voluto verificare, attraverso l’utilizzo della proteina modificata, la capacità di rivascolarizzazione dei tessuti colpiti da ischemie indotte, scoprendo che gli stessi tornavano ad un livello di irrorazione sanguigna del tutto simile a quello pre-ischemia.

Un aspetto che rende ottimisti i componenti del team è collegato agli eventuali effetti collaterali. In passato, alcune proteine che sembravano essere innovative nel loro impiego, durante gli studi presentavano dei mutamenti che portavano all’insorgenza di neoplasie nelle cavie.Il polimorfismo LAV- BPIFB4, presente naturalmente in individui di età avanzata e in buona salute, sembrerebbe permetterne l’utilizzo senza rischio di effetti collaterali importanti, offrendo un ventaglio di ipotesi tanto ampio che gli stessi ricercatori ancora non ne hanno individuato i confini.

Guarda la recente intervista del Prof. Puca a Medicina 33 sulla proteina di lungavita