Ricerca Scientifica MultiMedica

Linea di Ricerca 5

ASPETTI CARDIOVASCOLARI CORRELATI CON IL DIABETE E SUE COMPLICANZE, OBESITÀ E MALATTIE METABOLICHE

Responsabile di Linea: Prof. Antonio Ceriello

Il diabete rappresenta un’emergenza sanitaria e sociale,essendo uno dei maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. L’aumentata incidenza di diabete in combinazione con la peculiare suscettibilità a manifestare complicazioni ischemiche porteranno nel prossimo decennio ad una nuova epidemia di malattie cardiovascolari.

Questa linea di ricerca utilizza approcci multi-disciplinari e transazionali alle problematiche cardiovascolari legate al diabete per individuare nuovi marcatori diagnostici/prognostici e targets terapeutici in grado di soddisfare le urgenti esigenze cliniche del paziente diabetico.

Il primo obiettivo è identificare strategie di screening precoce e di individuazione di marcatori che aiutino a valutare l’entità del rischio cardiovascolare e del rischio per le complicanze micovascolari (in particolare per la retinopatia diabetica) nelle persone predisposte al diabete con uno studio prospettico (DIAPASON), creando anche applicazioni informatiche che ne facilitino la realizzazione (Progetto DIARIO DIAgnosi precoce e presa in carico di soggetti a RIschiO diabete – Ministero dello Sviluppo Economico – MISE Fondo Crescita Sostenibile “Agenda Digitale”).
Il secondo obiettivo è la continuazione di alcuni progetti clinici sviluppati presso l’IRCCS MultiMedica negli anni precedenti. in particolare il progetto finalizzato a valutare gli effetti della presenza di diabete mellito di tipo 2 associato a scompenso cardiaco congestizio sul controllo autonomico riflesso e sulla funzione neuroadrenergica e l’impatto delle endocrinopatie sullo sviluppo di complicanze cardiovascolari.

Sempre in ambito ricerca clinica, proseguirà il progetto che valuta l’impatto della chirurgia bariatrica sullo sviluppo delle complicanze cardiovascolari in soggetti diabetici. Le attività di ricerca sul piede diabetico saranno potenziate nell’anno 2016 grazie alla presenza di nuovi professionisti esperti del settore. Ci si pone inoltre l’obiettivo di costituire un registro specifico per le persone affette da “piede diabetico”, che consentirà una più facile organizzazione e acquisizione dei dati per la ricerca su questa complicanza.

Nel nostro Istituto è stato attivato un percorso diagnostico per il paziente con frattura da fragilità, si intende pertanto perseguire la progettualità mirata a valutare le relazioni tra metabolismo dell’osso e diabete, esaminando anche l’effetto dei farmaci in uso per queste patologie. Oltre allo studio dei pazienti con complicanze ischemiche, si intende proseguire lo studio di miR-15a e miR-16 come biomarcatori di fasi precoci di malattia diabetica, estendendo a tutti i pazienti arruolati nello studio DIAPASON l’analisi della espressione di tali miRs e la loro eventuale associazione con parametri disponibili di danno endoteliale. Dal punto di vista della ricerca di base, si conta di effettuare una analisi dei geni potenzialmente espressi in modo differenziale in risposta a stress meccanico nei periciti e di valutare i meccanismi che regolano l’interazione di queste cellule con quelle muscolari lisce. Si prevede inoltre di continuare gli studi volti alla comprensione di come il metabolismo riesca a regolare la funzione dei linfociti Treg in soggetti normali e diabetici, spostando però l’attenzione dai determinanti molecolari generali a come il metabolismo sia in grado, nelle cellule immunitarie effettrici e regolatorie, di controllare la genesi di specifici microRNA cruciali nei meccanismi di tolleranza immunologica in ambito metabolico ed autoimmunitario.

Tenuto conto che recenti studi in vivo e in vitro hanno riportato che le fluttuazioni acute del glucosio esercitano effetti dannosi su diversi tipi cellari, quali cellule endoteliali in coltura, mesangiali e tubulo-interstiziali, si è avviato nel 2016 uno studio per caratterizzare, nel modello in vitro di variabilità glicemica, il profilo genomico-molecolare, proteico e metabolico mediante un approccio “omico-integrato” (epigenomica, proteomica e metabolomica). Infine, studi condotti sul topo knockout per CISD2 hanno permesso di definire la Sindrome di Wolfram di tipo 2, caratterizzata anche dalla presenza di diabete, come una patologia associata a disfunzione mitocondriale.
Un modello cellulare sviluppato persso l’IRCCS MultiMedica, supporta l’ipotesi del coinvolgimento della disfunzione mitocondriale nella patogenesi della Sindrome di Wolfram di tipo 2, come evidenziato dalla degenerazione ultrastrutturale dei mitocondri. E’ noto in letteratura che CISD2 è un target proteico del farmaco antidiabetico Pioglitazone.

L’interazione tra Pioglitazone e proteina ha permesso di identificare un nuovo meccanismo di azione terapeutica del farmaco, “PPAR-y indipendente”, basato sull’inibizione della capacità di CISD2, in stato ossidato, di trasferire il ferro al mitocondrio. Scopo dello studio in corso è di stabilire se l’interazione farmaco-CISD2 possa prevenire in questo modo l’accumulo di ferro mitocondriale, ristabilendone l’omeostasi cellulare. Infine si segnala che nel corso del 2016 si sono messe le basi per proporre insieme all’Istituto Superiore di Sanità l’avvio di un grande progetto sulla prevenzione cardiovascolare basato sull’esperienza maturata nello sviluppo del progetto Diapason.

Il progetto vede la collaborazione di Co.S, un raggruppamento di 27 cooperative di Medici di Medicina Generale distribuite su tutto il territorio nazionale con oltre 2.000.000 di assistiti, ISS, oltre a varie Regioni italiane.

Gli obiettivi principali di questa linea di ricerca sono i seguenti:

  • Gli obiettivi principali di questa linea di ricerca sono i seguenti:
  • Sviluppare un registro dei pazienti diabetici con problematiche legate alla presenza del piede diabetico;
  • Individuare nuovi marcatori che predicano lo sviluppo del diabete in soggetti a rischio;
  • Sviluppare una cartella clinica che permetta un tempestivo ed adeguato management del paziente con diabete mellito;
  • Sviluppare percorso diagnostico per il paziente con frattura da fragilità e valutare le relazioni tra metabolismo dell’osso, diabete, e l’effetto dei farmaci in uso per queste patologie.
  • Valutare gli effetti della presenza di diabete mellito di tipo 2 associato a scompenso cardiaco congestizio sul controllo autonomico riflesso e sulla funzione neuroadrenergica;
  • Valutare il ruolo di differenti miRNA nel condizionare sia la funzione dei periciti che dei linfociti Treg in pazienti diabetici, sia la possibilità di sviluppare diabete in una popolazione ad alto rischio;
  • Caratterizzare, in un modello in vitro di variabilità glicemica, il profilo genomico-molecolare, proteico e metabolico mediante un approccio “omico-integrato” (epigenomica, proteomica e metabolomica).

Le attività progettuali sviluppate nell’ambito della linea 5 per il raggiungimento dei citati obiettivi sono:

  • Piede diabetico. Diagnosi, prognosi e terapia
  • Effetti neuroadrenergici riflessi dello scompenso cardiaco congestizio complicato da diabete
  • Meccanismi fisiopatologici nella Sindrome di Wolfram di tipo 2 ed approcci terapeutici
  • Caratterizzazione delle alterazioni funzionali del metabolismo nel modello cellulare di variabilità glicemica: un approccio ‘omico’
  • Responsabile: Rondinelli Maurizio. Diagnosi precoce del Diabete Mellito di Tipo 2 e cronologia dell’iperglicemia
  • Valutazione in modelli cellulari della capacità delle incretine di contrastare gli effetti dannosi dell’iperglicemia
  • La diagnosi precoce di retinopatia diabetica: alterazioni morfologiche degli strati delle cellule ganglionari e delle fibre nervose della retina valutate in fase pre-clinica mediante Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) Spectral Domain –
  • Nuovi biomarcatori di evoluzione del piede diabetico.
  • Meccanismi patofisiologici molecolari e cellulari della malattia vascolare diabetica
  • Chirurgia bariatrica e diabete
  • Studio dell’interconnessione tra infiammazione e dismetabolismo nella patogenesi di patologie cardiovascolari.