Ricerca scientifica

Cardiogenesi diretta: una nuova frontiera della medicina per rigenerare il cuore

A seguito del progressivo allungamento della vita, gli organi meno capaci di rigenerarsi risultano più soggetti alle cosiddette malattie degenerative. Il cuore è uno di questi e la sua disfunzione rappresenta oggi la prima causa di morte al mondo. Recenti scoperte scientifiche hanno però indicato nuove strade percorribili per lo sviluppo di strategie per rigenerare il cuore.

Molti tessuti del nostro corpo si rinnovano profondamente durante la vita. Ad esempio, le cellule dell’intestino sono rimpiazzate su base giornaliera da miliardi di nuove cellule e il rinnovo completo di questo tessuto è stimato in pochi giorni. Dell’ordine di giorni, settimane o al massimo mesi è anche il rinnovo della gran parte degli altri organi o tessuti, come bronchi, polmoni, sangue e fegato. Al contrario il cuore è storicamente considerato un organo post-mitotico, ovvero costituito da cellule che in fase adulta non si rinnovano, ma continuano a svolgere la loro funzione fino alla morte dell’individuo.

Il cuore è il primo organo che si forma durante lo sviluppo embrionale e si accresce grazie alla rapida replicazione delle cellule muscolari cardiache, chiamate anche “cardiomiociti”. Nell’uomo e nei mammiferi in generale, i cardiomiociti smettono di proliferare in un breve periodo dopo la nascita e, da quel momento in poi, la crescita del cuore avviene essenzialmente mediante il loro aumento in dimensione. Questa incapacità da parte del cuore post-natale di creare nuovi cardiomiociti è alla base della sua incapacità di rigenerarsi a seguito di danni severi, ad esempio indotti da infarto miocardico. In questi casi, il tessuto muscolare contrattile danneggiato è rimpiazzato principalmente da tessuto fibroso, una vera e propria cicatrice che può determinare una parziale perdita della funzionalità del cuore e progressivamente causare la tipica sindrome dello scompenso cardiaco. Questo problema clinico interessa il 10-20% della popolazione con età superiore a 70 anni, con oltre 15 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno nel mondo. La prognosi è purtroppo severa: più della metà dei pazienti muore entro 5 anni dalla diagnosi.

Per far fronte a questo importante quadro clinico, da alcuni decenni sono stati avviati studi su strategie per rigenerare il cuore. I primi approcci hanno utilizzato cellule staminali impiantate direttamente nel cuore. Sfortunatamente questo tipo di approccio, oltre ad essere molto costoso pertanto difficilmente applicabile su vasta scala, ha presentato importanti problematiche, che ne hanno ridotto l’entusiasmo iniziale. Importanti scoperte scientifiche hanno però recentemente stimolato l’avviarsi di approcci alternativi. Tra i più innovativi c’è la “cardiogenesi diretta“, ovvero una nuova frontiera della medicina che si pone l’obiettivo di spingere il cuore ad auto-rigenerarsi tramite l’attivazione di specifici meccanismi molecolari nelle cellule che lo compongono.

Ma come è nato questo approccio?

Innanzitutto si è scoperto che alcuni pesci o anfibi possono rigenerare spontaneamente il loro cuore a seguito di danni durante tutto l’arco della loro vita. Nel 2011 uno studio condotto dai laboratori di Hesham Sadek ed Eric Olson a Dallas negli Stati Uniti d’America ha poi dimostrato che la rigenerazione cardiaca è possibile anche nei mammiferi, anche se ristretta al periodo immediatamente successivo alla nascita. È stato infatti osservato che i topi neonati possono rigenerare spontaneamente il cuore. Il processo di rigenerazione è possibile perché alla nascita le cellule muscolari cardiache non hanno ancora perso la loro capacità di replicarsi. Ed infatti questa capacità è rapidamente persa durante la prima settimana di vita. Nel corso degli ultimi anni, poi, nuove tecnologie hanno permesso una quantificazione più accurata della capacità proliferativa delle cellule muscolari cardiache nei mammiferi adulti. A tal riguardo un progetto portato avanti dal gruppo di Jonas Frisén a Stoccolma ha utilizzato un elegante stratagemma. Il metodo ha sfruttato la contaminazione di carbonio 14 avvenuta in seguito a test atomici durante la guerra fredda.

Il carbonio 14 è una sostanza che è automaticamente incorporata nel DNA delle cellule in attiva divisione. La sua presenza nel DNA di tessuto cardiaco di individui di svariate età è stata pertanto sfruttata per determinare quanti cardiomiociti si fossero generati nel corso degli anni. Lo studio ha evidenziato che in realtà una piccola percentuale di rinnovo annuo del tessuto muscolare cardiaco è osservabile anche nel cuore umano, stimata intorno all’1% in fase adulta, e declina ulteriormente con l’aumentare dell’età. Anche se si tratta di percentuali estremamente basse se paragonate al rinnovo della gran parte degli altri tessuti,questo studio dimostra che è possibile spingere le cellule muscolari cardiache dell’essere umano adulto a dividersi. Aumentando questo processo potremmo spingere il cuore ad auto-rigenerarsi. Numerosi laboratori al mondo sono in cerca di capire quali meccanismi molecolari attivare per indurre la proliferazione dei cardiomiociti endogeni sopravvissuti all’infarto, ed alcuni importanti studi hanno già portato all’identificazione di potenziali bersagli. In studi recenti con il Prof. Tzahor presso il Weizmann Institute of Science in Israele, abbiamo identificato un fattore chiave limitante la capacità rigenerativa cardiaca: si tratta di un gene chiamato ERBB2, un recettore noto in campo oncologico a causa della sua capacità di indurre la proliferazione delle cellule tumorali. Il nostro studio ha dimostrato che le quantità di questo recettore nel muscolo cardiaco si riducono velocemente dopo la nascita e che aumentandone le quantità nel muscolo cardiaco possiamo promuovere un robusto processo di rigenerazione a seguito di infarto in modelli preclinici murini.

Il mio team di laboratorio presso l’IRCCS MultiMedica si propone oggi di individuare strategie rigenerative cardiache attraverso la modulazione di questa via di segnalazione cellulare. Lo studio fa parte di un progetto recentemente finanziato dall’Unione Europea e svolto in collaborazione con gruppi di ricerca israeliani, tedeschi e olandesi. Attraverso un approccio comparativo tra animali che rigenerano il cuore spontaneamente, come alcuni pesci e topi neonati, e animali che non lo fanno, come topi e uomini in fase adulta, ci prefiggiamo di identificare molecole rigenerative che possano essere prodotte, distribuite e somministrate con facilità e a basso costo.

Dr. Gabriele D’Uva
Direttore del Laboratorio di Rigenerazione Cardiaca
IRCCS MultiMedica