Ricerca scientifica

Rigenerazione cardiaca: fantascienza o realtà?

Danni al cuore, come quelli derivanti da un infarto, sono di fatto permanenti a causa della scarsissima capacità di rinnovamento delle cellule muscolari che compongono quest’organo. Per ovviare a questo importante problema clinico, da oltre due decadi scienziati in tutto il mondo hanno avviato studi scientifici per sviluppare strategie di rigenerazione cardiaca.

Inizialmente sono state proposte “terapie cellulari“, ovvero basate sul trapianto di cellule. Si è pensato di utilizzare le cellule staminali, ovvero le cellule non specializzate responsabili del rinnovamento e rigenerazione dei vari tessuti e dotate del potenziale di “specializzarsi” in numerosi tipi cellulari. Come primo tentativo sono state re-impiantate nel cuore cellule staminali del muscolo scheletrico, per la loro capacità di generare nuove fibre muscolari. Sfortunatamente si è visto che queste cellule non riescono a connettersi adeguatamente a quelle del muscolo cardiaco, determinando un incremento nel rischio di aritmie ed arresto cardiaco. Si è poi passati all’utilizzo di cellule staminali adulte del midollo osseo, i cui protocolli di isolamento sono sicuri e ben sviluppati nel contesto di altre patologie. Tuttavia gli effetti riscontrati sul miglioramento della funzionalità cardiaca con questo metodologia sono stati molto modesti ed imputabili più probabilmente all’effetto benefico di fattori (ancora sconosciuti) prodotti da queste cellule, piuttosto che ad un reale generazione di nuove cellule muscolari cardiache. Studi successivi si sono focalizzati sull’identificazione, isolamento ed espansione di potenziali cellule staminali del tessuto cardiaco. L’inoculo di queste staminali cardiache avrebbe garantito la creazione di nuove cellule muscolari, che grazie alla loro capacità contrattile avrebbero potuto ripristinare completamente la funzione cardiaca. Tuttavia questi studi sono molto controversi, e buona parte della comunità scientifica ormai dubita seriamente dell’esistenza nel cuore adulto di cellule staminali in grado di specializzarsi a nuove cellule muscolari cardiache.

La bassa efficienza e le problematiche riscontate negli approcci sopra descritti hanno poi portato alcuni scienziati a cambiare strategia. Ad esempio, perchè non impiantare direttamente nuove cellule muscolari cardiache nel luogo del danno? Per far questo, cellule staminali pluripotenti, ovvero cellule che durante lo sviluppo embrionale generano i tessuti di tutto il corpo, sono state coltivate in vitro ed esposte a specifici fattori al fine di “specializzarle” in cellule muscolari cardiache. La scoperta della possibilità di riprogrammare qualsiasi cellula del corpo umano in una cellula staminale pluripotente, premiata col Nobel al professor Shinya Yamanaka dell’Università di Kyoto in Giappone nel 2012, ha consentito di superare molte delle limitazioni legate a problemi etici nonché tecnici dell’utilizzo di cellule staminali pluripotenti derivate da embrioni. Studi in modelli animali hanno mostrato che le cellule muscolari cardiache impiantate possono integrarsi nel tessuto cardiaco e migliorarne la funzione. Sono state documentate però anche alcune problematiche importanti, tra le quali l’insorgenza di aritmie.

Recentemente, sono stati sviluppati anche degli approcci rigenerativi “cell-free”, ovvero senza bisogno di trapiantare cellule. Alcuni scienziati hanno raccolto la sfida di provare a riprogrammare direttamente le cellule della cicatrice cardiaca (chiamate fibroblasti) in cellule muscolari cardiache o cellule capaci di generarli (progenitori). La fattibilità in laboratorio e in modelli animali di questo approccio è stata recentemente documentata e prevede la somministrazione di virus ingegnerizzati, fattori e molecole, la cui efficienza e sicurezza è attualmente oggetto di studio.

Infine una delle strategie più innovative e promettenti è quella basata sulla cardiogenesi diretta, ovvero stimolare direttamente la moltiplicazione delle cellule muscolari cardiache endogene. Ma come? Importanti studi condotti negli Stati Uniti da scienziati come Ken Poss, Mark Keating, Enzo Porrello, Hesham Sadek ed Eric Olson, hanno scoperto che alcuni pesci e anfibi, e perfino i mammiferi in fase neonatale, hanno una considerevole capacità nel rigenerare il cuore. Analisi molecolari approfondite hanno anche chiarito che questa rigenerazione cardiaca avviene grazie alla proliferazione delle cellule muscolari cardiache, senza un significativo contributo di potenziali cellule staminali. Il problema, però, è che nei mammiferi adulti, uomo incluso, le cellule muscolari cardiache sono praticamente incapaci di replicarsi. Quindi alcuni laboratori, incluso il nostro Laboratorio di Rigenerazione Cardiaca presso l’IRCCS MultiMedica, si propongono di identificare strategie molecolari per “forzare” una cellula muscolare cardiaca a riattivare il programma di divisione cellulare e a dividersi in cellule figlie. Questa linea di ricerca sta progredendo velocemente, con importanti studi, inclusi i nostri, che hanno portato all’identificazione nel corso degli ultimi anni di alcuni geni, fattori di crescita, citochine, ormoni e microRNA in grado di promuovere la proliferazione dei cardiomiociti e un parziale processo rigenerativo del danno generato da infarto in modelli animali. Alcune metodiche di cardiogenesi diretta, come ad esempio quelle basate sulla somministrazione del fattore di crescita Neuregulina, sono state già testate su pazienti con insufficienza cardiaca, mostrando risultati abbastanza promettenti sull’incremento della funzionalità del cuore. Pertanto la cardiogenesi diretta, sebbene necessiti di studi per implementarne l’efficacia e per valutarne la sicurezza, si configura come una delle terapie di frontiera più promettenti per risolvere un infarto miocardico.

In conclusione, l’ambito della medicina rigenerativa cardiaca è molto fiorente e attivo. Come spesso avviene nel percorso scientifico, questi studi sono stati accompagnati da risultati controversi e oggetto di un vivace ed intenso dibattito tra gli esperti del campo. L’entusiasmo della comunità scientifica internazionale e gli enormi passi avanti realizzati nell’ultimo ventennio di ricerche ci restituiscono un quadro positivo sulla possibilità a breve che la rigenerazione del cuore possa essere non solo fantascienza, ma una reale opportunità.

Gabriele D’Uva, Direttore del Laboratorio di Rigenerazione Cardiaca – IRCCS MultiMedica